२६ जून १९७० ला त्यांची केंद्रीय अर्थमंत्री म्हणून नियुक्ती झाली. या काळात छोटे शेतकरी, शेतमजूर व बेकार तरुण यांचा प्रश्न गंभीर स्वरूप धारण करू लागला होता. त्यांचे आर्थिक प्रश्न सोडवले नाहीत तर देशाच्या राजकीय स्थैर्याला देखील धोका निर्माण होण्याचा संभव होता. या नव्या अडचणीचे आव्हान स्वीकारून त्यांनी देशाच्या अर्थखात्याला योग्य ते वळण लावले. ''अर्थमंत्री या नात्याने बँकवाल्यांना त्यांनी समाजाभिमुख होण्याचा सल्ला दिला. परकीय मदतीचा नव्या दृष्टीने विचार केला, अनार्जित उत्पन्नाला वाव राहू नये आणि बहुसंख्य जनसामान्यांपर्यंत शासकीय कार्यक्रमाचे लाभ पोचावेत असे अंदाजपत्रक सादर केले. आर्थिक विकासाचा सांधा सामाजिक न्यायाशी जोडण्यावर विशेष भर दिला.'' तसेच बांगलादेशाच्या निर्वासितांच्या लोंढयांनाही अर्थमंत्री या नात्याने त्यांना तोंड द्यावे लागले. १९७४ मध्ये परराष्ट्र मंत्री म्हणून त्यांनी पदभार स्वीकारला. विविध देशांना त्यांनी भेटी दिल्या. पं. नेहरूंच्या अलिप्‍त धोरणाचा त्यांनी स्वीकार केला. अमेरिका, रशिया, पाक, चीन यांच्यामध्ये भारतीय राजनैतिक संबंध सुधारावेत व टिकावेत यासाठी त्यांनी प्रयत्‍न केला. हेही खाते समर्थपणे सांभाळून त्यांनी आपली प्रतिमा अधिक उज्ज्वल केली. क्युबा, लेबेनॉन, इजिप्‍त, पेरु, अमेरिका, अफगाणिस्तान, इराक, कुवेत, फ्रान्स इ. काही राष्ट्रांना त्यांनी भेटी दिल्या.
१९७७-७८ ला लोकसभेतील विरोधी पक्षनेते म्हणून त्यांची निवड झाली. स्वातंत्र्यानंतरचे मान्यताप्राप्‍त विरोधी नेते म्हणून ते काम पाहू लागले. १५ जून १९७५ मध्ये इंदिरा गांधींनी आणीबाणी जाहीर केली. राष्ट्रपती फक्रुद्दिन अली अहंमद यांनी १५ जूनला वटहुकुम काढला व अनेक प्रकारचे निर्बंध जाहीर केले. या पार्श्वभूमीवर मार्च १९७७ मध्ये लोकसभेच्या निवडणुका झाल्या. काँग्रेस पक्षाचा पराभव झाला. जनता पक्ष सत्तेवर आला. त्यावेळी यशवंतरावांनी काँग्रेस पक्ष सोडला होता. संजीव रेड्डी काँग्रेसमध्ये ते दाखल झाले होते. १९७९ जुलैमध्ये चरणसिंग यांच्या संयुक्त मंत्रिमंडळात उपपंतप्रधान आणि गृहमंत्री म्हणून ते पद सांभाळत होते. २० ऑगस्ट १९७९ रोजी चरणसिंगांना राजीनामा देण्यास भाग पाडले गेले. २५ ऑगस्ट १९७९ रोजी लोकसभा विसर्जित झाली. १९८० मध्ये झालेल्या निवडणुकीत इंदिरा गांधी पुन्हा पंतप्रधान झाल्या. यशवंतराव त्यांच्या पक्षात नव्हते. १९८० मध्ये झालेल्या लोकसभेच्या निवडणुकीत सातारा मतदारसंघातून लोकसभेवर रेड्डी काँग्रेसचे महाराष्ट्रातील एकमेव विजयी उमेदवार म्हणून निवडून आले. कालांतराने पुन्हा १९८२ मध्ये इंदिरा काँग्रेसमध्ये त्यांनी प्रवेश केला. आणि आठव्या वित्त-आयोगाचे अध्यक्ष म्हणून काम केले. पण 'स्वगृही' परत आल्यावर त्यांच्या नेतृत्वात पूर्वीइतका उत्साह राहिला नव्हता. कारण इंदिरा गांधींच्या नव्या राजकारणात त्यांना फारसे स्थान नव्हते. ज्येष्ठ नेत्यांचा आदर वगैरे मूल्यांनी किंमत कमी होत गेली. या काळात यशवंतराव एकाकी पडले. शेवटचा राजकीय प्रवास त्यांच्या मनाला विषण्ण करणारा होता. त्यांच्या या कालखंडाबद्दल द्वा. भ. कर्णिक म्हणतात, ''यशवंतरावांच्या एकंदर उज्ज्वल राष्ट्रीय जीवनाला गालबोट लावणाराच हा कालखंड होता असे आता प्रांजलपणे म्हणावयास हरकत नाही.'' या काळात यशवंतराव निस्तेज होऊ लागले आणि सत्तेच्या राजकारणात शेवटी अपयशी ठरले असे म्हणावे लागेल.
जवळपास ३० वर्षे यशवंतराव सत्तेवर होते. अनेक महत्त्वाची राजकीय पदे या काळात त्यांनी स्वीकारली. सत्तेवर नसतानाही त्यांच्या जीवनात फारसा बदल झाला नाही. पण १९७७ च्या काँग्रेस पराभवानंतर यशवंतरावजींच्या राजकीय जीवनाला जशी ओहोटी लागली तशीच त्यांच्या वैयक्तिक जीवनालाही लागली हे मात्र निश्चित. त्यांचे नेतृत्व तावून सुलाखून निघाले. त्यांची अंगभूत चिकाटी, व्यासंगी वृत्ती व कार्यनिष्ठा या गुणांच्या बळावर त्यांच्या नेतृत्वाची उभारणी होत गेली. गांधीवाद, साम्यवाद, मार्क्सवाद, सत्यशोधक चळवळ वगैरे विचारांचा, विचारसरणीचा सविस्तर व तौलनिक अभ्यास त्यांनी केला. वाचन, चिंतन, मनन आणि विचारविमर्श यामधूनच त्यांच्या राजकीय नेतृत्वउभारणीस दिशा मिळाली. राजकीय प्रेरणा हीच त्यांच्या जीवनातील सर्वात महत्त्वाची प्रेरणा होती. १९६२ ते १९८४ पर्यंतचा त्यांचा राजकीय जीवनातील सर्वात मोठा काळ राष्ट्रीय नेतृत्वात गेला. या काळात त्यांनी अनेक राजकीय पदे उपभोगली याचे एकमेव कारण आयुष्यभर ते ज्ञानाचे उपासक बनले. त्यामुळे राष्ट्रीय नेतृत्व तयार होण्यामध्ये त्यांच्या या गुणांचा मोठा उपयोग झाला.
असे हे नेतृत्व सामान्य माणसांतून, जनतेतून निर्माण झालेले होते आणि इतिहासाला नवीन वळण लावण्याचे सामर्थ्य या नेतृत्वात होते.